Rev Med UAS
Vol. 13: No. 3. Julio-Septiembre 2023
ISSN 2007-8013
Mitzi N.E. Gomez-Solis1, Julio C. Ramírez-Nava2, Omar I. Salas-Nolasco3, Bianca S. Romero-Martínez4, Edgar Flores-Soto4,*.
*Autor de correspondencia: Dr. Edgar Flores-Soto.
Universidad Nacional Autónoma de México.
Av. Universidad 3004, Copilco Universidad, Coyoacán. C. P. 04510 Ciudad de México, CDMX.
Tel (55)56232279. Correo electrónico: edgarfloressoto@yahoo.com.mx
DOI http://dx.doi.org/10.28960/revmeduas.2007-8013.v13.n3.006
Texto Completo PDFRecibido 25 de agosto 2023, aceptado 23 de agosto 2023
RESUMEN
Objetivo: La nefropatía diabética (ND) representa una complicación grave de la diabetes mellitus (DM), caracterizada por la progresiva pérdida de la función renal. En los últimos años, la terapia de oxígeno hiperbárica (HBO2) ha emergido como una opción terapéutica innovadora para abordar esta compleja afección. Este artículo evalúa y analiza los efectos de la HBO2 sobre los marcadores claves de la ND, destacando sus implicaciones clínicas y perspectivas futuras. --- Material y Métodos: El estudio incluyó a pacientes en estadios 3 y 4 de ND y consistió en la administración de 20 sesiones de HBO2 a 2.3 ATA en una cámara hiperbárica. Se llevaron a cabo mediciones de hemoglobina glicosilada (HbA1c), tasa de filtración glomerular estimada (eFGR) y la relación albúmina/creatinina y se estratificaron los estadios clínicos antes y después del tratamiento con HBO2. --- Resultados: Antes de iniciar el tratamiento con HBO2, los pacientes presentaron valores iniciales de HbA1c, eFGR, creatinina y albuminuria sérica, y el índice de albuminuria/creatinina en orina de 8.12 ± 0.29 %, 38.68 ± 1.79 ml/min/1.73 m2, 1.85 ± 0.09 mg/dL, 131.47 ± 11.78 mg/l, y 78.74 ± 8.17 mg/g, respectivamente. Posteriormente al tratamiento, los valores fueron de 7.2 ± 0.25%, 53.16 ± 2.58 ml/min/ 1.73 m2, 1.47 ± 0.07 mg/dL, 117.56 ± 11.35 mg/l y 82.12 ± 8.52 mg/g, respectivamente. --- Conclusiones: La HBO2 emerge como una terapia adyuvante prometedora para la ND, con efectos positivos demostrados en marcadores clave y un potencial para mejorar la atención de los pacientes brindando esperanzas y enfoques en el tratamiento.
Palabras claves: Nefropatía diabética, hemoglobina glicosilada, tasa de filtrado glomerular, terapia de oxigenoterapia hiperbárica.
Summary
Objective: Diabetic nephropathy (DN) represents a serious complication of diabetes mellitus (DM), characterized by the progressive loss of kidney function. In recent years, hyperbaric oxygen therapy (HBO2) has emerged as an innovative therapeutic option to address this complex condition. This article evaluates and analyzes the effects of HBO2 on key markers of ND, highlighting its clinical implications and future perspectives. --- Material and Methods: The study included patients in stages 3 and 4 of ND and consisted of the administration of 20 sessions of HBO2 at 2.3 ATA in a hyperbaric chamber. Measurement of glycosylated hemoglobin (HbA1c) estimated, glomerular filtration rate (eGFR) and albumin/creatinine ratio were carried out and clinical stages were stratified before and after treatment with HBO2. --- Results: Before starting treatment with HBO2, patients presented initial values of HbA1c, eGFR, serum creatinine and albuminuria, and the urine albuminuria/creatinine index of 8.12 ± 0.29 %, 38.68 ± 1.79 ml/min/1.73 m2, 1.85 ± 0.09 mg/dL, 131.47 ± 11.78 mg/l, y 78.74 ± 8.17 mg/g, respectively. After treatment, the values were 7.2 ± 0.25%, 53.16 ± 2.58 ml/min/ 1.73 m2, 1.47 ± 0.07 mg/dL, 117.56 ± 11.35 mg/l y 82.12 ± 8.52 mg/g, respectively. --- Conclusions: HBO2 is emerging as a promising adjuvant therapy for ND, with demonstrated positive effects on key markers and the potential to improve patient care by providing new hope and approaches in treatment.
Key words: Diabetic nephropathy, glycosylated hemoglobin, glomerular filtration rate, hyperbaric oxygen therapy
INTRODUCCION
La nefropatía diabética (ND) representa una complicación crónica de la diabetes mellitus (DM) originada por la falta de control de los niveles de glucosa en sangre. Esta afección se caracteriza por la presencia de albuminuria, hipertensión y una gradual disminución de la función renal1. En los últimos años, la DM ha experimentado un notable aumento en su prevalencia, afectando a aproximadamente 537 millones de adultos entre las edades de 20 y 79 años en 2021. Se proyecta que estas cifras continúen en aumento y alcancen los 783 millones para el año 2045. Además, en 2021, la DM fue responsable de 6.7 millones de defunciones, lo que la convierte, junto con la enfermedad renal crónica (ERC), en la quinta causa de mortalidad a nivel mundial en 20192.
Los procesos patológicos que subyacen en el desarrollo de la ND son resultado de las alteraciones metabólicas y la lesión mecánica renal asociadas a la DM. La exposición a niveles elevados de glucosa conduce a la activación de diversas vías metabólicas, como la vía del poliol, hexosamina, myo-inositol, entre otras, lo que da lugar a la acumulación de productos secundarios del metabolismo, como los productos de glicación avanzada y especies reactivas de oxígeno. Estos procesos activan factores de transcripción y citosinas pro-inflamatorias que perturban procesos fisiológicos como la hiperfiltración, el crecimiento celular anómala, la apoptosis, la pérdida de nefrina, la proteinuria, la hiperpermeabilidad, la angiogénesis, entre otros. Además, inducen cambios hemodinámicos, como la sobre activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, que generan daños subsiguientes en el tejido glomerular, tubulointersticial y vascular1,3.
El manejo de la nefropatía diabética (ND) se enfoca principalmente en la prevención de su desarrollo, la preservación de la función renal y la desaceleración de su progresión una vez que se manifiesta. Estos objetivos se logran a través de la corrección de la hiperglucemia, la hipertensión, la dislipidemia y la implementación de cambios en el estilo de vida3. El enfoque en el manejo del paciente dependerá de la clasificación de la enfermedad renal crónica (ERC) ya que la ND tiende a ser asintomática. Siguiendo la clasificación de la Iniciativa de la Enfermedad Renal Crónica Global (KDIGO) de 2012, se dividen a los pacientes en cinco categorías según su tasa de filtración glomerular y en tres categorías según el grado de albuminuria. Estos dos parámetros permiten una estratificación efectiva de los pacientes y facilitan el pronóstico de la enfermedad4.
Cuando se establecen metas de tratamiento, especialmente en lo que respecta a los niveles de glucemia, es fundamental llevar a cabo una evaluación personalizada del paciente. Esto incluye considerar factores como los niveles de HbA1c, la gravedad de la ERC, la presencia de complicaciones macrovasculares, comorbilidades, esperanza de vida, riesgo de hipoglucemia y otros aspectos relevantes4.
Recientemente, ha suscitado interés la aplicación de la terapia de oxígeno hiperbárico (HBO2) en el tratamiento de la DM y sus complicaciones, como la úlcera de pie diabético, al promover la reparación tisular5,6. Además, la implementación de HBO2 en conjunto a otras terapias farmacológicas han presentado sinergismo e incrementan su eficacia5,7. Esta terapia implica la administración de oxígeno al 100% a presiones atmosféricas superiores a 1, lo que resulta en un aumento de la oxigenación de los tejidos, incluso en aquellos con compromiso de oxigenación debido a procesos inflamatorios o disfunción vascular5. Se ha sugerido que los efectos antiinflamatorios y citoproliferativos de la HBO2 podrían mitigar los procesos perjudiciales asociados a la nefropatía diabética y promover la recuperación del daño tisular renal5.
Material y métodos
Un total de 40 pacientes con diagnóstico ND en estadio 3 o 4 establecido por KDIGO. (23 hombres y 17 mujeres; edad promedio, 57.3±1.44 años), que habían recibido atención médica en el área de Nefrología del Hospital Naval de Especialidades (Veracruz, México) entre marzo de 2020 y septiembre de 2020, fueron remitidos al Servicio de Medicina Hiperbárica para determinar la eficacia del uso de HBO2 para ayudar a mejorar la función renal. Los pacientes fueron diagnosticados mediante una evaluación clínica previa a la intervención, incluyendo sonometría, análisis de sangre y orina. A todos los pacientes se les administró un tratamiento farmacológico estandarizado. Los pacientes con comorbilidades recibieron su tratamiento previamente establecido. El presente estudio fue aprobado por el Comité Institucional de Bioética del Hospital Naval de Especialidades de Veracruz con la aprobación no. 645/2022 y se realizó de acuerdo con los principios descritos en la Declaración de Helsinki. Todos los participantes proporcionaron su consentimiento informado por escrito antes del estudio.
Los beneficiarios de los servicios de salud del Hospital de Especialidades Naval son miembros activos, retirados del servicio naval y derechohabientes. Los pacientes incluidos en el estudio fueron diagnosticados con ND, independientemente de su sexo o edad. Además, algunos de los pacientes tenían hipertensión y eran fumadores. Los criterios de exclusión fueron los siguientes: i) Negativa a participar y/o negativa a firmar un consentimiento informado para recibir HBO2; ii) pacientes diagnosticados con retinopatía diabética proliferativa (RDP); iii) pacientes diagnosticados con insuficiencia cardiaca congestiva; iv) claustrofobia; v) pacientes diagnosticados con síndrome de apnea obstructiva del sueño; vi) pacientes con padecimientos del oído interno; vii) pacientes con amputación previa de una extremidad; viii) neumotórax. Los pacientes fueron excluidos del estudio si decidían abandonar o interrumpir el tratamiento.
El tratamiento comprendió 20 sesiones de HBO2 (cinco sesiones/semana, de lunes a viernes), respirando 60 minutos de oxígeno al 100% a 2,3 ATA. Se seleccionaron un total de 20 sesiones y 2.3 en base a resultados previos de HBO2, de 2.5 ATA6. Antes de la primera sesión, así como al final del tratamiento con HBO2, se evaluaron los siguientes parámetros bioquímicos, que incluían biometría hemática, hemoglobina glicosilada, creatinina y albuminuria sérica, y muestra de orina al azar, los cuales fueron determinados en el Laboratorio Estatal de la Secretaría de Salud de Veracruz, México. Los métodos para los marcadores fueron: HbA1c (%), eFGR (ml/min/m2), creatinina sérica (mg/dL), albuminuria sérica (mg/g) e índice de albuminuria/creatinina en orina (mg/g). Se tomaron de referencia los siguientes valores normales: HbA1c (4.3 - 6 %), eFGR (Mayor o igual a 90 normal, 60-89 disminución leve, 45-69 disminución leve a moderada, 30-44 disminución moderada a grave, 15-29 diminución severa), creatinina sérica (0.55- 1.02 mg/dL), albuminuria sérica (menos 30 mg) e índice albuminuria/creatinina en orina (Hombres adultos menos de 17 mg/g y mujeres adultas menos de 25 mg/g).
Se llevaron a cabo los análisis estadísticos utilizando el software GraphPad Prism® versión 9.0 (GraphPad Software, Inc.). Para evaluar las diferencias antes y después del tratamiento con HBO2 (20 sesiones), se empleó la prueba de t de Student pareada. Los resultados se expresan como la media ± error estándar de la media. Se consideró que existía una diferencia estadísticamente significativa cuando el valor de P<0,05.
Resultados
1. Perfil de los pacientes con nefropatía diabética en el estudio.
Un total de 60 participantes fueron evaluados por los servicios de nefrología y medicina hiperbárica durante el período de estudio, de los cuales se incluyeron 40 pacientes (66.66%) que cumplían con los criterios de selección.
De los pacientes que completaron el seguimiento, 17 (42.5%) eran mujeres y 23 (57.5%) hombres, con una edad promedio de 57.3 ± 1.44 años, dentro de un rango de 40 a 80 años y un índice de masa corporal (IMC) promedio de 28.16 ± 0.68. De estos pacientes, 16 tenían un diagnóstico previo de hipertensión. Aquellos con hipertensión recibieron tratamiento como parte de su atención renal, con 8 (19.5%) pacientes tratados con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), 8 (20%) con antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA-II) y 20 (50%) con inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2), como se detalla en cuadro 1.
2. Medición de hemoglobina glicosilada y tasa de filtrado glomerular en pacientes con nefropatía diabética antes y después del tratamiento con oxigenoterapia hiperbárica.
Al inicio del estudio, los pacientes con nefropatía diabética presentaron niveles iniciales de HbA1c y eFGR con un promedio de 8.15 ± 0.29 % y 38.68 ± 1.79 ml/min/1.73 m2, respectivamente. Tras recibir el tratamiento con HBO2, se procedió a una nueva medición de la HbA1c y de eFGR que arrojó valores de 7.22 ± 0.25 % (** p<0.01) y 53.16 ± 2.58 ml/min/ 1.73 m2 (**p<0.01), como se ilustra en las figuras 1A y 1B. Estos resultados muestran una importante recuperación en los niveles de HbA1c y eFGR como respuesta al tratamiento con HBO2 en pacientes con nefropatía diabética, subrayando el impacto positivo de esta terapia en el control metabólico de la glucemia y la función renal.
3. Medición de creatinina y albuminuria sérica e índice albuminuria/creatinina en orina al azar en pacientes con nefropatía diabética antes y después del tratamiento con oxigenoterapia hiperbárica.
Los pacientes presentaron niveles iniciales de creatinina, albuminuria e índice de albuminuria (albuminuria/creatinina en orina), los valores fueron de 1.85 ± 0.09 mg/dL, 131.47 ± 11.78 mg/l, y 78.74 ± 8.17 mg/g, en ese orden. Tras recibir el tratamiento con HBO2, se observó una notable disminución en los niveles de creatinina sérica y albuminuria, registrando valores de 1.47 ± 0.07 mg/dL (** p<0.01), 117.5 ± 11.35 mg/l (++p<0.01). Por otro lado, el índice de albuminuria mostro un de 82.12 ± 8.52 mg/g, no se observaron diferencias significativas, ilustrados en las figuras 2A, 2B y 2C respectivamente.
En líneas generales, se observó una notable mejoría, particularmente en pacientes en estadios avanzados, como el estadio 4. Al inicio, había 10 pacientes en esta categoría, pero al concluir el tratamiento, solo cuatro de ellos se mantuvieron en ese estadio, lo que implicó una reducción del 25% al 10%. Además, se observaron mejoras significativas en el estadio 3a. Inicialmente, había 13 pacientes en esta condición, pero al término del tratamiento, solo tres de ellos permanecieron en el mismo estadio, disminuyendo del 32.5% al 7.5%. En cuanto a las transiciones al estadio 3b, estas se redujeron de 17 pacientes a 7, lo que representó una disminución del 42.5% al 17.5%, según se detalla en el cuadro 2. Estos cambios destacan el efecto innegable de esta terapia en la función renal y el control de marcadores clave de la enfermedad renal diabética.
Discusión
Nuestros resultados revelaron mejoras significativas en varios marcadores clave de la ND en pacientes sometidos a HBO2. Los cuales incluyen la HbA1c, eFGR la creatinina sérica y la albuminuria. La disminución en los niveles de HbA1c y eFGR después del tratamiento con HBO2 es especialmente destacable, ya que refleja un mejor control glucémico y función renal en estos pacientes.
Efectos sobre los niveles glucémicos
Los niveles de HbA1c es un parámetro establecido como un factor de riesgo de la ND y un parámetro predictivo para la evolución de la patología8, por lo cual un adecuado control glucémico puede mitigar el daño renal ocasionado por la hiperglicemia. Existe evidencia de que la HBO2 puede ejercer una reducción en los niveles de HbA1c en combinación con terapia farmacológica de manera más eficaz que en pacientes sin intervención de HBO29,10. Aunque el beneficio de la terapia con HBO2, sobre todo en el control glicémico, parece requerir de una intervención crónica11, ya que no se observó ninguna reducción en la terapia aguda con solo 1 sesión12. De manera similar, Cardenas y cols6. no observo diferencias significativas en los niveles de HbA1c e índice albuminuria/creatinina entre el grupo control y el grupo con HBO2, aunque si hubo una tendencia a la disminución, lo cual puede ser debido a la muestra pequeña de pacientes6. La disminución observada en los niveles de HbA1c con HBO2 sugiere que esta terapia puede tanto abordar las consecuencias de la nefropatía diabética como contribuir en la prevención y detener la progresión de la enfermedad.
Efectos de la HBO2 sobre la taza de filtración glomerular
La eGFR es de los principales marcadores utilizados para valorar la función renal, y la disminución de la eGFR es una indicación de la progresión en la ND. En un estudio realizado en ratones con DM2 sometidos a un régimen de HBO2 durante 20 semanas demostraron una mejoría significativa en los marcadores de función renal, incluyendo el índice de albuminuria/creatinina, albumina total en orina y de depuración de creatinina13. Se ha observado en modelos de lesión renal post-isquémica aguda en ratas que el pre-condicionamiento o terapia post-lesión con HBO2 mejora la taza de filtrado glomerular en comparación con aquellos no sometidos a la terapia14,15. También ha mostrado una mejoría significativa en la eGFR la terapia de HBO2 en modelos animales de sepsis16. El impacto positivo de la HBO2 sobre la eGFR sugiere un efecto renoprotector, que potencialmente retrase o detenga la disminución de la función renal en los pacientes con ND. Esta mejora en la eGFR puede traducirse en la reducción del riesgo a desarrollar ERC o en la necesidad a futuro de diálisis o trasplante renal.
Mecanismos de los efectos benéficos de la HBO2
Se han descrito múltiples mecanismos de acción de la terapia con HBO2, que han beneficiado a múltiples patologías, de las cuales actualmente existe indicación oficial para 14 enfermedades, incluyendo intoxicación por monóxido de carbono, embolias aéreas y gaseosas, úlceras del pie diabético, lesiones tisulares por radiación y otras heridas crónicas5. La HBO2 se basa en aumentar los niveles de oxígeno en los tejidos al saturar completamente la hemoglobina y mediante el aumento de la presión parcial del oxígeno disuelto en el plasma5. Esto permite la difusión del oxígeno a los tejidos comprometidos por estados de inflamación aguda y en patologías de disfunción microvasculares. Entre algunos de los efectos destacados de la HBO2 que podrían mitigar procesos patológicos de la ND se reporta una mejora de la oxigenación de los tejidos, también reduce el estrés oxidativo, la producción renal de lactato, producción de antioxidantes y modula las respuestas inflamatorias5,11. Destacan entre los mecanismos antiinflamatorios la supresión de la expresión de NF-κβ y de la reducción de los niveles de TNFα, IL-6 y de IL-1B5. Estos mecanismos pueden contribuir colectivamente a mejorar el control glucémico y la preservación de la función renal. Además, HBO2 puede estimular la angiogénesis y promover la microcirculación en el tejido renal, ayudando en la reparación y regeneración de los riñones.
Cárdenas y cols. evaluaron el efecto de la HBO2 sobre parámetros de función renal en pacientes con ND, en donde se observó una mejoría en la eGFR, índice albuminuria/creatinina, así como la estratificación de los pacientes con intervención de HBO2 en comparación con los controles6. Como limitante este estudio cuenta con una muestra de pacientes pequeña y se requieren de más estudios para corroborar los efectos de la HBO2 sobre la ND. Además, se ha observado que HBO2 mejora marcadores de daño renal, estrés oxidativo y disfunción mitocondrial en pacientes con ulceras de pie diabético, lo cual puede traducirse a un beneficio en patogénesis de ND6. No obstante, es crucial destacar que, aunque los resultados son alentadores, es necesario abordar ciertas limitaciones de nuestro estudio. La muestra de pacientes fue relativamente pequeña y no se realizaron controles, se requieren investigaciones adicionales con cohortes más extensas para corroborar estos hallazgos. Además, se necesita una mayor comprensión de los mecanismos exactos mediante los cuales la HBO2 ejerce sus efectos benéficos en la ND.
Conclusión
Nuestros hallazgos respaldan la noción de que la HBO2 podría representar una opción terapéutica valiosa en el manejo de la ND. Sin embargo, se necesita una investigación adicional, ensayos clínicos incluidos a gran escala y estudios a largo plazo, para validar estos resultados y determinar las pautas óptimas de tratamiento con HBO2. Este tratamiento no farmacológico ofrece una perspectiva prometedora en el campo de la ND y podría brindar nuevas expectativas a los pacientes que enfrentan esta complicación crónica de la diabetes mellitus.
Referencias